Концепия пресинаптической регуляции была впервые разработана для норадренергических синапсов периферической нервной системы позвоночных. Прежде всего в пресинаптических терминалях были обнаружены рецепторы к собственному медиатору, что обеспечивает поддержание концентрации медиатора в синаптической щели в определенных пределах, создает условия оптимального функционирования (механизм пресинаптической ауторегуляции). Например, обнаружено, что (3-адренорецепторы активируются низкими концентрациями норадреналина и вызывают усиление высвобождения нейромедиа-тора. При достижении более высоких концентраций норадреналина в синаптической щели сс-адреноре-цепторами включается механизм, который ингибирует дальнейший выброс медиатора. Таким образом, норадреналин, активируя в зависимости от концентрации рили а-адренорецепторы, поддерживает свой стационарный уровень в синаптической щели в определенных физиологических пределах. Можно отметить, что механизм положительной обратной связи в модулирующихся синапсах обусловлен вторичными посредниками (увеличением концентрации ионов кальция и цАМФ в пресинаптических окончаниях, в синаптосоме) и последующим фосфорили-рованием мембранных белков, а механизм отрицательной обратной связи обусловлен, как предполагается, уменьшением притока кальция в клетку и, как следствие этого, ингибированием высвобождения нейропередатчика.

Предполагается, что проникновение Са²⁺ в пресинаптическое окончание, вызванное его деполяризацией, является тем триггерным механизмом, который запускает Са²⁴-зависимое высвобождение нейромедиатора. В результате поступления кальция в деполяризованное окончание активируется фермент (аденилатциклаза), превращающий АТФ в цАМФ (или гуанилатциклаза превращает ГТФ в цГМФ), циклические нуклеотиды (в частности, цАМФ) в свою очередь активируют протеинкиназу, фосфорилирующую белки синаптических мембран, входящих в структуру ион-селективных Са²⁺-каналов. Это приводит к активации кальциевых каналов и еще большему поступлению кальция внутрь окончания и выведению из них ионов калия. Кроме того, цАМФ-зависимые протеинкиназы могут фосфорилировать различные белки синаптического окончания (белки эндоплазматического ретикулума, митохондрий, сократительные белки, а также белки пресинаптической мембраны и синаптических везикул). В результате этих процессов, как предполагается, индуцируется слипание мембран синаптических пузырьков с внутренней поверхностью пресинаптической мембраны и усиливается акт секреции и выброса медиатора.