В понимании природы энграммы исторически сложились две основные группы гипотез, составляющие, по мнению Р.И. Кругликова, две главные идейно-теоретические платформы для проводимых в настоящее время исследований. Одна группа гипотез исходит из представления о кодировании индивидуального опыта в различных химических субстратах мозга — нуклеиновых кислотах, белках, особых пептидах. Другая группа гипотез исходит из представления о пластичной реорганизации межнейронных связей и формирования устойчивых многонейронных систем, представляющих собой структурный след памяти — энграмму.

Источником гипотез, основывающихся на допущении возможности кодирования информации в различных химических субстратах мозга, послужила широко известная с 60-х гг. гипотеза X. Хидена о кодировании приобретаемого навыка в последовательности нуклеотидов РНК нейронов с последующим синтезом на этой «обученной» РНК «запоминающих» белков. Первые эксперименты по биохимии памяти были проведены в конце 50-х гг. Е.М. Крепсом и X. Хиденом, показавшими (независимо друг от друга) достоверные изменения рибонуклеиновой кислоты (РНК) в мозге обучающихся животных. Сериями последующих работ различных авторов было установлено, что между силой условнорефлекторного возбуждения и концентрацией РНК в коре и ряде подкорковых образований существует четкая связь. Введение рибонуклеазы (РНКазы) внутрибрюшинно, интрацеребрально или на поверхность мозга (крыс и кроликов) вызывало исчезновение ранее выработанных условных рефлексов и затрудняло обучение новым навыкам. Тем самым было показано, что РНК играет важную роль в механизмах формирования и сохранения временной связи.

Позднее, в 70-е гг. исследователи пришли к выводу, что в консолидации энграммы участвует белковая структура — ДНК, а РНК необходима для передачи специфического информационного кода. Эти выводы основывались на многочисленных опытах с применением блокаторов синтеза белков и РНК: ри-бонуклеазы, пуромицина и циклогексемида (ингибиторов трансляции), а также актиномицина Д (ингибитора транскрипции ДНК и РНК). Применение этих веществ в различные периоды после начала обучения предотвращает консолидацию следа памяти, формирование долгосрочного хранения энграммы. Уже тогда было показано, что процесс фиксации энграммы сопровождается увеличением синтеза РНК и белков и что при этом необходим нормальный уровень нейро-передатчиков (в частности, ацетилхолина и катехо-ламина). Лишь в последние годы установлено, что существенное значение имеют моноаминэргические системы, а взаимодействие различных нейромедиа-торных систем следует рассматривать как основу для формирования ассоциативной деятельности мозга.