На основе принципа единства сознания и деятельности Рубинштейном был проведен большой цикл экспериментальных исследований ключевых проблем психологии, прежде всего касающихся когнитивных процессов (восприятия и памяти, речи и мышления). Исследования проводились на кафедре психологии Педагогического института в Ленинграде – кафедре, которая стала одним из крупнейших исследовательских центров в стране. Обобщая на основе своих теоретических представлений результаты этих работ, Рубинштейн методологически осмыслил их в фундаментальном труде "Основы общей психологии" (1940).

В период Великой Отечественной войны Рубинштейн проявил высокое гражданское мужество: в тяжелейших условиях ленинградской блокады он возглавил работу коллектива Педагогического института и его последующую эвакуацию. С 1942 года Рубинштейн в Москве организует два крупных научно-исследовательских центра: кафедру психологии в Московском государственном университете и сектор психологии в Институте философии Академии наук, впоследствии преобразованный в самостоятельный институт. Одновременно он руководит Институтом психологии вновь организованной Академии педагогических наук, где продолжает успешно вести методологическую работу и руководить эмпирическими исследованиями в различных областях психологической науки.

В центре его интересов выступают проблемы детерминации психических явлений, в связи с чем он разрабатывает новую концепцию объяснения детерминации, направленную против механистических взглядов. Согласно этой концепции внешние причины воздействуют на объект посредством внутренних условий, которые в свою очередь формируются в процессе взаимодействия человека с миром.

Успешная деятельность Рубинштейна была на некоторое время прервана по идеологическим мотивам в связи с начавшейся "борьбой против космополитизма", имевшей целью противопоставить советских ученых ученым Запада. Рубинштейн был снят со всех занимаемых должностей. Тем не менее он продолжал работать, развивая новые философско-психологические воззрения в книгах "Бытие и сознание" (1957) и "Принципы и пути развития психологии" (1959). Проблемам личности и нравственных аспектов ее жизни посвящена оставшаяся незавершенной работа "Человек и мир" (опубликована в 1973 году).